[18F]FLUORIDI KLIINISEEN KÄYTTÖÖN : tuotannon automatisointi ja validointi

Abstract

Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli automatisoida [18F]fluoridin tuotanto kliiniseen käyttöön Turun Valtakunnallisessa PET-keskuksessa ja samalla siirtää sen tuotanto vanhasta toimipisteestä uuteen toimipisteeseen. Uusi tuotantomenetelmä vaati uuden synteesilaitteen sekä analyysimenetelmän laadun valvontaa varten. PET-keskuksen toimintaa ohjataan laatujärjestelmällä, joka perustuu GxP -ohjeistoihin. Radiolääkeaineiden tutkimuksessa ja tuotannossa noudatetaan soveltuvin osin Euroopan GMP (Good Manufacturing Practise, ”hyvät tuotantotavat”) -ohjeistoa. Useat tuotanto- ja analyysimenetelmät pohjautuvat Euroopan Farmakopean ohjeisiin ja vaatimuksiin. Työssä suunniteltiin ja rakennettiin automatisoitu synteesilaite, jolla voidaan tuottaa [18F]fluoridia kliinisiin PET-tutkimuksiin. Synteesilaite sijoitettiin puhdastiloissa sijaitsevaan kuumakemiakammioon (lyijykaappi), jossa siihen liitettiin steriilisuodatusyksikkö. Uusi synteesilaite kvalifioitiin laatujärjestelmän mukaan. Lopputuotteen laadun varmistamiseksi kehitettiin uusi HPLC-analyysimenetelmä, koska Euroopan farmakopeassa esitettyä menetelmää ei voitu suoraan käyttää. Lopputuotteen radiokemiallinen ja kemiallinen puhtaus määritettiin rajakokeena. Validoitavat parametrit olivat spesifisyys UV-detektorilla ja radioaktiivisuusdetektorilla sekä toteamisraja. Tuotantoprosessi validoitiin laatujärjestelmän mukaan tekemällä kolme tuotantoerää menetelmäohjeen mukaisesti. Lisäksi tehtiin säilyvyysanalyysit 6 h säilyvyydelle, steriilisyys ja endotoksiinitutkimukset sekä liuotinjäämämääritykset. Tehtiin myös yksi erillinen BioBurden -erä, josta määritettiin onko lopputuotteella mikrobiologista vaikutusta, joka vaikuttaisi loppusterilointiin. Työhön kuului olennaisena osana laatudokumenttien laatiminen ja raportointi. Kaikki validoinnit suoritettiin hyväksytysti ja uusi automatisoitu tuotantomenetelmä saatiin otettua käyttöön potilastuotannossa. Uusi tuotantomenetelmä on huomattavasti käyttäjäystävällisempi, nopeampi ja turvallisempi säteilysuojelun sekä lopputuotteen aseptisuuden kannalta.

The aim of this study was to automate the production of [18F]fluoride for clinical use in Turku PET Centre and to transfer the production from an old laboratory into a new laboratory at the same time. The new production method required a new synthesis device and analysis method for quality control. The quality system in PET Centre is based on various GxP guidelines. In the research and production of radiopharmaceuticals, European GMP (“Good Manufacturing Practice”) regulations are followed where applicable. Several production and analysis methods are based on the instructions and demands of the European Pharmacopoeia. An automated synthesis device for the production of [18F]fluoride for clinical use in PET studies was designed and built. The device was placed in a hot cell located in the cleanroom area. An automated sterile filtration unit was also connected to the synthesis device. This new synthesis device was qualified according to the quality system. A new HPLC analysis method was developed to ensure the quality of the end product because the method described in the European Pharmacopoeia was not applicable. As an analytical method a limit test for the control of impurities was chosen, and the chemical and radiochemical purity of the end product were determined. The validation parameters were specificity with UV and radiochemical detectors, and the detection limit. The manufacturing process was validated in compliance with the quality system. Three consecutive batches of [18F]fluoride were produced and all quality control tests were performed on the final product according to the method description. Thus, shelf life for six hours, residual solvents, sterility and bacterial endotoxins were tested. One BioBurden batch produced to determine if the end product has a microbiological effect on sterilization. An essential part of the project comprised reporting and writing the quality documents. All process validation batches complied with the product specifications and the process was confirmed to be appropriate for the production of [18F]fluoride. The new automated production method was taken into clinical use. The new production method is considerably user-friendlier, quicker and safer from the viewpoint of radiation protection and asepticity of the end product.