Prosessiparametrien vaikutus sumukuivattujen mikropartikkelien ominaisuuksiin

Abstract

Lääkeannosteluun käytettäviä silikamikropartikkeleita on ennen valmistettu panosreaktorin avulla. Panosreaktorin käytössä ongelmaksi kuitenkin muodostuu suurien erien laadunvaihtelut, ja valmistuksessa pyritäänkin siirtymään jatkuvatoimisen reaktorin käyttöön. Ideaalisesti toimivalla tulppavirtausreaktorilla valmistetut partikkelit ovat tasalaatuisempia kuin vastaavat panosreaktorilla valmistetut partikkelit. Opinnäytetyön tavoitteena oli valmistaa kontrolloituun lääkeannosteluun sopivia ja lääkeainetta sisältäviä silikamikropartikkeleita sooli-geeli-prosessilla käyttäen sumukuivainta muuntamaan nestemäinen reaktioseos kiinteiksi partikkeleiksi. Työssä pyrittiin selvittämään miten erilaiset prosessiparametrit vaikuttavat valmistettujen partikkelien ominaisuuksiin.

Tarkoituksena oli tutkia mikropartikkelien valmistusprosessissa kolmea eri muuttujaa, jotka olivat reaktioaika, reaktorityyppi sekä kapseloitu lääkeaine. Tämä toteutettiin valmistamalla kahdeksan erilaista mikropartikkelierää, formulaatiota, jolloin kaikkia muuttujia pystyttiin kattavasti tutkimaan. Käytetty reaktioaika oli 5 tai 13 minuuttia, reaktorityyppeinä olivat panosreaktori ja tulppavirtausreaktori, ja lääkeaineen vaikutusta tutkittiin vertaamalla lääkeaineen sisältäviä formulaatioita Placebo-formulaatioihin, eli sellaisiin formulaatioihin, joihin lääkeainetta ei ollut lisätty. Näiden kahdeksan eri formulaation tulosten analysoinnin perusteella valmistettiin vielä kaksi formulaatiota, joissa käytettiin reaktorina kahden reaktorin yhdistelmää tasalaatuisemman tuotteen valmistamiseksi. Valmistettujen formulaatioiden partikkelikokojakauma määritettiin kullekin formulaatiolle partikkelianalysaattorilla, ja dissoluutiotesteillä tutkittiin silikan ja lääkeaineen vapautumista ihmiskehon olosuhteita simuloivassa puskuriliuoksessa.

Dissoluutiotesteillä ja partikkeli-analysaattorilla saatujen tulosten perusteella nykyinen mikropartikkelien valmistusprosessi on herkkä systeemi, jossa pienilläkin muutoksilla parametreihin saadaan suuriakin eroja partikkelien dissoluutionopeuteen, partikkelikokoon sekä reaktioseoksen pH-arvoon. Huomattiin, että tulppavirtausreaktoria käytettäessä havaitut erot partikkelien ominaisuuksissa olivat selvästi suurempia verrattuna panosreaktoriin. Yhdistelmäreaktoria käyttämällä osa eroavaisuuksista saatiin poistettua, mutta tulppavirtausreaktorin käyttöön liittyviä tutkimuksia tarvitaan vielä lisää sen täyden potentiaalin hyödyntämiseksi.

Silica microparticles used as a drug delivery system have previously been manufactured using a batch reactor. However, quality variations may occur between batches when using a batch reactor for silica synthesis and because of that, a continuous plug flow reactor is introduced as a substitute for the batch reactor in the manufacturing process. The particles manufactured with a plug flow reactor are more homogeneous than the particles made with a batch reactor if both reactors are functioning ideally. The objective of this thesis was to manufacture silica microparticles with an encapsulated drug molecule that are suitable for controlled drug delivery. A sol-gel process was used for making these particles and a spray-dryer was used for drying the liquid. As a result, dry particles containing the drug molecule were formed. In this thesis, the effect of process parameters on the quality of the prepared particles was studied.

Three variables, namely reaction time, reactor type and the encapsulated drug molecule were studied in the manufacturing process. This was executed by manufacturing eight differently prepared batches of silica microparticle, formulations, so that every variable could be studied accurately. During this experiment, the reaction times were 5 and 13 minutes, and batch and plug flow reactors were used. The effect of the drug molecule was studied by comparing the formulations containing the drug molecule with placebo formulations. When the results for these eight formulations were analyzed, it was decided that a few extra formulations needed to be manufactured. The new formulations were processed with a combination of two reactors in an attempt to obtain more homogeneous particles. The prepared particles were analyzed with particle size measurement and dissolution tests. The dissolution tests were conducted in a buffer solution that simulates the conditions of a human body to determine the biodegradation rate of silica and the drug release rate of the encapsulated drug molecule.

As a result of this experiment it was determined that the current manufacturing process of silica microparticles is a delicate system. Even a minor change in the process parameters may result in a major difference in the size, pH value and dissolution rate of the particles. It was noticed that the observed differences in the quality of the particles were considerably more significant when the plug flow reactor was used instead of the batch reactor. Some of the differences were eliminated when the combination of two reactors was used, but the use of a plug flow reactor in the manufacturing process of silica microparticles still needs further studies to discover its full potential.