Uusien eturauhasen syöpäsolujen kasvua estävien yhdisteiden vaikutusmekanismien tutkiminen

Abstract

Eturauhasen syöpä on länsimaissa miesten syövistä yleisin ja aiheuttaa toiseksi eniten miesten syöpäkuolemia. Nykyisin varhaisessa vaiheessa havaittuja eturauhasen kasvaimia hoidetaan tavallisesti leikkauksella, kemoterapialla tai säteilyttämällä. Toisinaan tauti kuitenkin uusiutuu ja muuntuu nykyisille hoidoille vastustuskykyiseksi pahanlaatuiseksi eturauhasen syöväksi.

Sekä normaali eturauhasen toiminta että eturauhasen syöpien kehittyminen ja kasvu ovat riippuvaisia androgeenireseptorin (AR) välittämästä androgeenien kasvutekijävaikutuksesta. Useiden eturauhasen syöpien pahanlaatuisuus on seurausta AR-välitteisen säätelyn häiriintymisestä. Koska valtaosassa pahanlaatuisiakin eturauhasen syöpiä AR on yhä tärkeä kasvutekijäreseptori, AR:n toiminnan esto on usein tavoitteena uusien eturauhassyöpälääkkeiden kehityksessä.

Aikaisemmassa solupohjaisessa tehoseulonnassa tutkittiin 4 910 tunnetun lääkeaineen ja pienimolekyylisen yhdisteen vaikutuksia eturauhasen syöpäsolujen ja normaalia eturauhasen epiteeliä mallintavien solujen kasvuun. Erityisesti eturauhasen syöpäsolujen kasvua estäviä yhdisteitä löydettiin kaiken kaikkiaan vain neljä.

Opinnäytetyössä tutkittiin kahden seulonnassa löydetyn yhdisteen, disulfiraamin (DSF) ja monensiinin, sekä kahden monensiinin kanssa rakenteellisesti samankaltaisen yhdisteen, salinomysiinin ja nigerisiinin, vaikutusmekanismeja eturauhasen syöpäsoluissa. Lisäksi tutkittiin DSF:n ja erään syöpälääkkeen (X) yhteisvaikutusta AR-välitteiseen tiedonsiirtoon.

Sekä DSF, monensiini, salinomysiini että nigerisiini vähensivät AR:n ilmentymistä ja AR-välitteisen säätelyn alaisten geenien luentaa eturauhasen syöpäsoluissa. Yhteiskäytössä X:n kanssa DSF:n AR:n ilmentymistä estävä vaikutus heikentyi. AR:n toiminnan alasajamisen lisäksi monensiini, salinomysiini ja nigerisiini estivät eturauhasen syöpäsolujen kasvua lisäämällä solunsisäistä oksidatiivista stressiä.

Prostate cancer is the most common cancer and the second most common cause of cancer deaths in men in the western world. Current treatment of patients with primary prostate cancer includes surgery, chemotherapy, and radiation. However, sometimes the disease relapses and gives rise to an advanced malignant prostate cancer that is resistant to current treatment options.

Both the normal function of the prostate and the development and growth of prostate cancers depend on androgenic growth factor signalling mediated by the androgen receptor (AR). The malignancy of many prostate cancers is caused by disruptions in AR-mediated signalling. Since AR remains a vital growth factor receptor even in the majority of malignant prostate cancers, inhibiting the function of AR is often a goal in the development of novel prostate cancer drugs.

Previously, the effects of 4,910 drugs and drug-like small molecules on the growth of prostate cancer cells and non-malignant prostatic epithelial cells were studied using cell-based high-throughput screening. Altogether, only four compounds were found to inhibit the growth of prostate cancer cells without any major effects on non-malignant prostatic epithelial cells.

In this Bachelor’s thesis, the molecular mechanisms of two compounds identified in the high-throughput screening, disulfiram (DSF) and monensin, and two structural analogues of monensin, salinomycin and nigericin, were studied in prostate cancer cells. In addition, the synergistic effect of DSF and a cancer drug (designated X) on AR signalling was explored.

DSF, monensin, salinomycin, and nigericin all decreased the expression of AR and genes under AR-mediated regulation in prostate cancer cells. A combinatorial exposure to DSF and X decreased the AR signalling–reducing effect of DSF. In addition to downregulating AR function, monensin, salinomycin, and nigericin inhibited the growth of prostate cancer cells by increasing intracellular oxidative sress.