Perinnöllistä Late-Onset Spinal Motor Neuronopathy –motoneuronitautia aiheuttavan CHCHD10-geenin sekvensointi

Abstract

Itä-Suomesta on löytynyt vallitsevasti periytyvä spinaalinen lihasatrofia (spinal muscular atrophy), SMA-sairaus, jonka ensioireet alkavat vasta vanhemmalla iällä. Taudin löysi suomalainen tutkimusryhmä vuonna 2011 ja se sai nimeksi LOSMoN (Late-Onset Lower Motor Neuronopathy), taudista käytetään myös nimeä SMAJ (spinal muscular atrophy Jokela type). Opinnäytetyön aiheena oli Perinnöllistä Late-Onset Spinal Motor Neuronopathy –motoneuronitautia aiheuttavan CHCHD10-geenin sekvensointi. Aihe saatiin Tampereen yliopistolta, Lihastautien tutkimuskeskukselta. Opinnäytetyön tavoitteena oli tuottaa analysoitavaa materiaalia geneetikolle, jotta tämä voi määrittää onko potilaalla SMAJ/LOSMoN vai jokin muu sairaus. Kun tauti ja taudin syntymekanismi on tunnettu, on mahdollisuus kehittää tauteihin uusia hoitomuotoja, kuten esimerkiksi sairastuneiden geeniterapioita. Opinnäytetyön tarkoituksena oli sekvensoida 75:n SMAJ/LOSMoN-tyyppistä tautimuotoa sairastavan potilaan DNA-näytteet ja kuvata geenin sekvensointiin käytetyt menetelmät sekä koota tietoa motoneuronitaudeista, erityisesti SMAJ/LOSMoN-taudista. Opinnäytetyön tehtävänä oli selvittää, esiintyykö aineistossa muita CHCHD10-geenin mutaatioita jo löydetyn G66V-mutaation lisäksi.

Aineistosta ei löytynyt uusia mutaatioita todennäköisesti siksi, että kaikki tunnetut CHCHD10-geenin mutaatiot sijaitsevat eksonissa 2. Tässä aineistossa oli tutkittavana geenin eksonit 1 ja 3-4. Tutkimustulos tukee oletusta, että eksoneissa 1 ja 3-4 ei ole tautia aiheuttavia mutaatioita. Toistaiseksi löydetyt sairauksia aiheuttavat tunnetut mutaati-ot sijaitsevat lähekkäin CHCHD10-geenissä, mutta aiheuttavat hyvin erilaisia tauteja. Mutaatiot G66V, G58R ja S59L sijaitsevat hyvin lähekkäin proteiinin rakenteessa ja hydrofobisen heliksin alueella. Kuitenkin tautien vakavuusasteissa on huomattava ero, G66V-mutaatio aiheuttaa oirekuvaltaan huomattavasti lievempää tautia kuin S59L-mutaatio, joka aiheuttaa vakavan ALS-taudin. G66V-mutaatio CHCHD10-geenissä ei aiheuta muita sairauksia kuin SMAJ/LOSMoN-taudin. Yllättävää on, että G66V-mutaatio ei aiheuta mitokondriovauriota, vaikka CHCHD10-geeni on ensimmäinen identifioitu SMA-tautia aiheuttava geeni, joka koodaa mitokondriaalista proteiinia.

Jatkotutkimusaiheena esitetään CHCHD10-proteiinin tertiäärirakenteen ja proteiinin toiminnan tutkimista, jotta saataisiin selville SMAJ/LOSMoN-taudin sekä muiden CHCHD10-geenin mutaatioiden aiheuttamien tautien patogeeninen mekanismi.

A Finnish research group found an autosomal dominant lower motor neuron disorder in 2011. The disease is characterized by adult-onset of muscle cramps and fasciculations affecting the upper and lower limbs. The disorder is slowly progressive, resulting in weakness and mild muscle atrophy later in life. The disease is called SMAJ (spinal muscular atrophy, Jokela type) or LOSMoN (late-onset spinal motor neuronopathy).

This study was a part of a broader research. It was carried out at the Neuromuscular Research Unit, which is a part of Tampere Neuromuscular Research Center. The objective of this study was to produce sequence data for the geneticist. The data were collected from 75 SMAJ/LOSMoN patients which were haplotyped. The sequence data were analysed by the geneticist.

These results suggest that the pathogenic G66V mutation in CHCHD10 gene is not located in the exons 1 or 3-4, but it is found in the exon 2. The mutation is located in the hydrophobic helix of the CHCHD10 gene coding protein. Further research is required to find out the tertiary structure and the function of the CHCHD10 protein to examine the pathogenic mechanism of SMAJ/LOSMoN and the other CHCHD10 linked diseases.