The Role of Influenza A Virus NS1 Protein C-terminus in Counteracting Antiviral Responses

Abstract

Influenza A virus (IAV) is a significant human pathogen causing annual epidemics and occasional pandemics. The virus evolves rapidly avoiding vaccine-induced immunity and virus-targeted therapeutics. Development of novel options for the control of influenza requires detailed understanding of virus-host interactions.

The viral non-structural protein NS1 is a key regulator of IAV-host cell interactions. In this thesis we studied the role of NS1 C-terminus in modulation of cellular responses to IAV infection.

In our study gene expression and phosphokinase profiling were analyzed in human macrophages infected with a wild type IAV or with three mutant IAVs expressing differently C-terminally truncated NS1 proteins.

The current study revealed that one of the truncations in the NS1 C-terminus resulted in an improved ability of the virus to inhibit transcriptional activation of antiviral genes in the infected cells. Moreover, it resulted in the activation of five cellular phosphoproteins suggesting a possible involvement of the NS1 C-terminus in regulation of signal transduction pathways in the infected cells. Based on these observations, we suggest that NS1 amino acids 202-210 possess some features that may contribute to the ability of IAV to counteract host viral responses. This amino acid stretch should be studied further.

Understanding host responses and their underlying mechanisms could facilitate discovery of better options to control IAV, to mitigate annual epidemics and to prevent future influenza pandemics.

Influenssa A -virus on merkittävä ihmispatogeeni, joka aiheuttaa vuosittain epidemioita ja toisinaan pandemioita. Virus muuntautuu nopeasti harhauttaen rokotteella hankitun immuniteetin ja virusinfektion hoitoon kehitetyt menetelmät. Uusien influenssan torjuntakeinojen kehittäminen edellyttää viruksen ja sen isännän välisten vuorovaikutusten syvällistä ymmärtämistä.

Viruksen ei-rakenneproteiini NS1 on keskeinen influenssa A -viruksen ja isäntäsolun vuorovaikutuksen säätelijä. Tässä opinnäytetyössä tutkittiin NS1:n C-terminuksen merkitystä influenssa A -virusinfektion aikaansaaman soluvasteen muuntamisessa.

Tutkimuksessa geenien ilmentymistä ja fosfokinaaseja analysoitiin ihmisen makrofageissa. Makrofagit infektoitiin luonnonkantaisella influenssa A -viruksella tai jollakin kolmesta mutatoidusta influenssa A -viruksesta, joiden NS1-proteiinin C-terminusta oli lyhennetty eri tavoin.

Tutkimus osoitti, että yksi NS1-proteiinin lyhennetty C-terminus edesauttoi viruksen kykyä estää infektoitujen solujen virusvastetta ilmentävien geenien transkriptioaktiivisuus. Se aktivoi myös solun viittä fosfoproteiinia, mikä viittaa NS1:n C-terminuksen mahdolliseen osallisuuteen infektoituneiden solujen signaalitransduktioreittien säätelyssä. Näihin havaintoihin perustuen on syytä olettaa, että NS1:n aminohapoilla 202 - 210 on ominaisuuksia, jotka saattavat parantaa influenssa A -viruksen kykyä torjua isännän virusvastetta. Kyseessä olevaa aminohappojaksoa olisi hyvä tutkia jatkossa lisää.

Isännän vasteiden ja niihin sisältyvien mekanismien ymmärtäminen saattaa auttaa löytämään parempia keinoja torjua influenssa A -viruksia, lieventää kausiepidemioita ja estää tulevia influenssapandemioita.