Pienmolekyylien synteesi ja karakterisointi potentiaalisina TRPA1-inhibiittoreina

Abstract

Tämä opinnäytetyö toteutettiin Helsingin yliopiston Viikin kampuksella Farmasian tiedekunnan Farmaseuttisen kemian ja teknologian osaston Medicinal Chemistry -tutkimusryhmässä. Työn tavoitteena oli syntetisoida ja karakterisoida uusia transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) -ionikanavan inhibiittoreita. TRPA1 on ionikanava, joka osallistuu neuropaattisen kivun ja tulehdusreaktioiden säätelyyn. Tutkimuksessa keskityttiin 3-fenyylikumariinijohdannaisten valmistamiseen ja niiden rakenteen analysointiin ydinmagneettisen resonanssispektroskopian (NMR) avulla.

Synteesiprosessi sisälsi orgaanisen kemian erotus- ja puhdistusmenetelmiä, kuten imusuodatusta, uudelleenkiteytystä ja flash-kromatografiaa. Reaktiotuotteiden puhtautta ja rakennetta arvioitiin kromatografisten ja spektroskooppisten menetelmien avulla. Tutkimuksen tuloksena saatiin neljä erilaista synteettistä yhdistettä, joiden rakenne analysoitiin. Näistä kolme olivat lupaavia TRPA1-inhibiittoreita, minkä vuoksi ne lähetettiin jatkotutkimuksiin biologisten vaikutusten arvioimiseksi. Myös neljäs synteesiyhdiste lähetettiin eteenpäin muita jatkotutkimuksia varten.

NMR-tulokset osoittivat, että syntetisoidut yhdisteet sopivat lisätutkimuksiin, joiden avulla voidaan arvioida niiden biologista aktiivisuutta. Tutkimus tukee käsitystä TRPA1:n merkityksestä kivunhoidon kohdeproteiinina ja edistää uusien potentiaalisten kipulääkkeiden kehitystyötä.

This thesis was conducted in the Medicinal Chemistry research group of the Division of Pharmaceutical Chemistry and Technology, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki, Viikki campus. The aim of the thesis study was to synthesize and characterize new transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) ion channel inhibitors. TRPA1 is an ion channel involved in neuropathic pain and inflammatory reactions. In particular, the study focused on the preparation of 3-phenylcoumarin derivatives and their structural analysis by nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR).

The synthesis process involved organic chemistry separation and purification methods such as suction filtration, recrystallisation and flash chromatography. The purity and structure of the reaction products were evaluated by chromatographic and spectroscopic methods. Four different synthetic compounds were obtained, and their structures were analysed. Three of these were promising TRPA1 inhibitors and were therefore sent for further studies to evaluate the biological effects. The fourth synthetic compound was also sent forward for further follow-up studies.

The NMR results showed that the synthesized compounds are suitable for further studies to assess their biological activity. This study supports the importance of the role of TRPA1 as a target protein for pain therapy and contributes to the development of new potential analgesics.