Synthesis and Characterization of Novel Tilorone Analogues

Abstract

Idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) on krooninen sairaus, joka johtaa keuhkojen etenevään arpeutumiseen. Tällä hetkellä käytössä olevat lääkehoidot, kuten nintedanibi ja pirfenidoni, hidastavat taudin etenemistä mutta eivät paranna sitä, ja niiden käyttöön saattaa liittyä haittavaikutuksia. Tämän opinnäytetyön tavoitteena oli edistää uusien lääkeaineiden kehittämistä idiopaattisen keuhkofibroosin hoitoon osana Helsingin yliopiston lääkekemiallisen tutkimusryhmän ja Helsingin yliopistollisen sairaalan (HUS) välistä yhteistyötä. Työssä keskityttiin tiloroniin pohjautuvien uusien molekyylien synteesiin ja karakterisointiin.

Työ jakautui kolmeen reaktiosarjaan: alkylointi-, nukleofiiliset additio- ja asetylointireaktiot. Synteesissä käytettiin sekä mikroaaltoreaktioita että perinteisiä refluksireaktioita, ja menetelmiä optimoitiin reaktio-olosuhteita säätämällä. Alkylointireaktioiden tuotteiden puhdistaminen osoittautui haastavaksi, minkä vuoksi saannot jäivät alhaisiksi. Tästä huolimatta yksi yhdiste saatiin eristettyä hyvällä puhtaudella. Sen sijaan nukleofiiliset additioreaktiot tuottivat neljä erittäin puhdasta yhdistettä, joiden saannot nousivat jopa 98 %:iin. Yhdisteiden rakenne ja puhtaus varmistettiin yhdinmagneettisella resonassispektroskopialla (NMR).

Kaikki viisi uutta yhdistettä sekä yksi vertailustandardi lähetettiin biologisiin testeihin, jotka tullaan suorittamaan kolmella eri solulinjalla HUS:ssa. Työn tulokset tukevat tiloroniin perustuvien yhdisteiden jatkokehittämistä keuhkofibroosin mahdollisina lääkeaineina.