T-1105 (3-hydroksi-2-pyratsiinikarboksamidi) favipiraviirin synteesien keskeisenä välituotteena

Abstract

Tämän insinöörityön tarkoituksena oli valmistaa 3-hydroksi-2-pyratsiinikarboksamidia, joka on favipiraviirin (T-705; 6-fluori-3-hydroksi-2-pyratsiinikarboksamidi) synteesien keskeinen välituote. Favipiraviiri (T-705; 6-fluori-3-hydroksi-2-pyratsiinkarboksamidi) ja sitä muistuttavat yhdisteet T-1105 ja T-1106 ovat osoittaneet hyvää aktiivisuutta virusinfektioita vastaan laboratorioeläimissä.

Insinöörityön aikana syntetisoitiin viisi kertaa T-1105 dieetyyli-2-aminomalonaattihydrokloridista kaksivaiheisella synteesillä. Koko ajan yritettiin säätää reaktion olosuhteita, että ne tulevat optimaalisemmiksi. Osa synteeseistä toimi kuten oli suunniteltu ja osa ei toiminut. T-1105:n synteeseistä kolmesta saatiin tuotetta onnistuneesti ja kahdesta reaktiosta ei syntynyt tuotetta.

Insinöörityössä esitetään favipiraviirin valmistuksen optimointitapa, kun se syntetisoidaan vain viidessä vaiheessa dietyyli-2-aminomalonaattihydrokloridista verrattuna aikaisemmin julkistettuun menetelmään, jossa tuote valmistettiin seitsemässä vaiheessa 3-amino-2-pyratsiinikarboksyylihaposta. Lisäksi löydettiin nopeampi menetelmä 2-aminomalondiamidihydrokloridin valmistamiseen.

Aineiden rakenteita selvitettiin ja varmistettiin NMR-spektroskopialla, alkuaineanalysaatto-rilla ja sulamispistelaitteella.

Työ suoritettiin Helsingin yliopiston Biokeskuksessa farmaseuttisen biologian osastolla, missä pyritään kehittämään mm. uusia mikrobilääkkeitä.

The aim of this engineering project was to prepare 3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide (T-1105), which is a central intermediate in the synthesis of Favipiravir (T-705; 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide). Favipiravir (T-705;6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide) and the related pyrazinecarboxamide compounds,T-1105 ja T-1106, have shown positive activities against virus infections caused in laboratory animals.

During this engineering project 3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide T-1105 was synthesized from diethyl aminomalonate hydrochloride five times by a two-stage synthesis. Every time attempts were made to adjust the reaction conditions so that they would be optimal. Part of the synthesis reactions worked as planned and some did not. Three of the planned T-1105 synthesis reactions successfully yielded the desired product, and two reactions did not yield it.

This thesis shows an optimization method of Favipiravir´s synthesis (synthesis in 5 steps from diethyl aminomalonate hydrochloride) in previous literature it was synthesized in 7 steps from 3-amino-2-pyrazinecarboxylic acid. In addition, a faster way to produce 2-aminomalonamide hydrochloride, was found.

The structures of synthesized molecules were characterized by NMR spectroscopy, elemental analysis and melting point analysis.

The thesis was carried out at the University of Helsinki, Division of pharmaceutical biosciences, which aims to develop new antimicrobial drugs.